抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，兼具小分子药物的强效杀伤力与抗体药物的精准靶向性，是近年来全球创新药领域最受瞩目的赛道之一。据统计，全球已有15款ADC新药获批上市，其中中国市场批准7款，大多在近十年内问世。目前，随着赛道日益拥挤、同质化竞争加剧，如何在激烈的市场竞争中脱颖而出，已成为我国制药企业面临的核心课题。
笔者经过专利检索后发现，定点偶联技术正成为抗体偶联药物研发的热点，其中糖偶联与酶偶联两个技术分支表现尤为突出，临床价值和商业潜力巨大。尽管中国在整体技术布局上仍与欧美日发达国家和地区存在一定差距，但我国企业在酶偶联领域已初步形成竞争优势，未来亟需加强政策引导与协同创新，奋力实现技术突围。
定点偶联成必争之地
近年来，全球抗体偶联药物市场呈现蓬勃发展态势，资本市场交易活跃，市场规模逐年扩张。从专利申请趋势来看，全球抗体偶联药物均已进入快速发展期。值得关注的是，中国已成为全球抗体偶联药物的重要目标市场，技术来源以美国、中国、瑞士、日本和德国为五大技术来源国。中国专利申请多集中于沿海发达省份，与经济发展水平相匹配。
在抗体偶联药物开发的几个关键要素中，偶联工艺已成为最热门的技术分支。近十年，该领域专利申请量年均增长率超过18%，其中定点偶联技术专利申请量年均增长率已达22%，研发热度逐年攀升。资本市场同样反应热烈，定点偶联相关的抗体偶联药物平台交易量已接近总平台交易量的一半。
笔者认为，传统随机偶联方法存在偶联位点不确定、药物抗体比不均一等固有缺陷，容易导致疗效不稳定、毒副作用大，并带来质量控制和生产工艺难题。定点偶联技术通过实现均一的药物抗体比和明确的偶联位点，显著提升了抗体偶联药物的安全性和有效性，已成为突破抗体偶联药物研发瓶颈的关键路径。
两条最具潜力的技术路线
在定点偶联的多个技术分支中，工程化半胱氨酸分支发展最早、专利申请量最多，但临床转化并不理想。数据显示，该分支超过70%的药物终止开发，尚无药物进入临床 III期。与之形成鲜明对比的是，糖偶联和酶偶联两个分支表现活跃，多款药物已进入临床 III期，交易量显著高于其他分支。
糖偶联技术的核心优势在于无需对抗体进行工程化改造，技术更加简便高效。在技术研发方面，目前“两酶两步法”仍是制备抗体偶联药物过程中最广泛采用的糖基化改造方法，而“单酶一步法”因在成本和时间上的优势，正逐步成为研发热点。
酶偶联分支则涉及多种酶介导的技术，包括转谷氨酰胺酶、分选酶、甲酰甘氨酸生成酶和类异戊二烯转移酶等。其中，转谷氨酰胺酶和分选酶的申请量占据较大比重。值得注意的是，在酶偶联分支中，源于我国企业的临床药物数量以及我国企业作为转让或许可方的交易数量占比均非常高，这表明我国企业在这一领域已占据一定优势地位。
从专利申请人分布来看，工程化半胱氨酸、非天然氨基酸、酶偶联、糖偶联四大经典定点偶联技术的前十申请人中，我国仅启德医药一家上榜，欧美日等创新主体仍主导技术发展。笔者筛选出的14个重要申请人中，分属于四大经典定点偶联分支并拥有各自技术平台的，多为国外企业。
以西纳福克斯公司为例，该公司是糖偶联领域技术最成熟的申请人，其定点偶联技术已向十余家公司授权，在抗体、酶、糖衍生物、接头、毒素等方面形成了完整的专利布局。乐高生物化学公司则是酶偶联技术的开拓者，不仅对外授权技术，还自主开发药物，在具体药物项目和平台技术方面均实现了多项对外许可合作。
面对激烈的国际竞争，我国部分企业已开始崭露头角。启德医药、石药集团等国内企业在定点偶联领域取得了积极进展，尤其在无需修饰抗体序列的酶偶联技术上形成了自己的特色。中国科学院上海药物研究所也研发出 OligosacLink™和 DisacLink™技术平台，展现出良好的技术转化前景。
多方协同发力助推产业跨越发展
笔者建议，我国应在药品临床试验、审评审批、区域规划与协调等方面加强政策支持和引导，充分激发企业创新活力。鼓励企业、高校、科研机构之间开展产学研合作，推动技术成果加快转化应用。同时，行业内应建立统一的抗体偶联药物定点偶联技术标准和质控体系，确保产品质量与安全性，促进整个行业健康有序发展。
在技术开发层面，对于新进入定点偶联领域的企业，建议选择技术可行性较高的路线进行开发。基于糖链的定点偶联和酶介导的定点偶联临床表现更佳，且均有多个药物成功进入临床 III期，技术成熟度和成药性均得到验证，是值得重点布局的方向。
对于已在定点偶联领域取得优势的国内企业，建议持续强化技术开发力度，围绕连接子、毒素、工艺等方面实现技术迭代和拓展。通过构建具有自主知识产权的定点偶联平台，巩固领先地位，扩大竞争优势，并积极寻求对外许可与交易机会，提升全球影响力。
笔者认为，定点偶联技术正在重塑抗体偶联药物的研发格局。我国企业虽整体起步较晚，但在酶偶联等领域已展现出较强的竞争力。未来，唯有坚持自主创新、构建技术平台、加强协同合作，方能在抗体偶联药物的全球竞赛中抢占一席之地，为实现我国从制药大国向制药强国的跨越贡献力量。
（国家知识产权局专利分析普及推广项目抗体偶联药物课题组）
（编辑：刘珊 实习编辑：蔡友良）