于地美 魏聪 刘涛
【弁言小序】
生物医药领域发明创造的难点往往并不在于技术手段的复杂程度，而在于那“灵光一现”的构思本身。该领域的众多突破性进展，都高度依赖于对生命系统运行规律的深刻理解与创造性想象。例如，当人们首次想到“利用细菌发酵制备人胰岛素”时，这个将外源基因导入大肠杆菌中进行发酵使其表达人类蛋白的构思是革命性的、极难预见的。然而，一旦这个核心构思被明确提出，其实现路径所依赖的技术手段——如基因克隆、微生物发酵等——在当时的科技背景下，往往已是记录于技术手册中相对成熟完备的操作方式。可见，这类发明的特点呈现出鲜明的二分性：“想出来”较为不易，存在诸多难点；但“做出来”的路径一旦被构思照亮，便常常可以沿着已有的、常规化的技术阶梯得以实现和验证。这也解释了生物医药发明的创造性评判中为什么容易出现这样一个问题，即一旦知晓了发明的构思，就容易基于事后之明得出发明显而易见的结论，这个问题在前沿生物技术领域尤其需要关注。
当前，生物医药技术发展和产业升级迅猛，涵盖的部分细分领域具有研发投入大、周期长、风险高的特点，为了适应技术和产业发展的双重需求、实现创新驱动发展战略、保护创新主体的合法权益，迫切需要准确把握生物医药领域发明创造性高度。
本文基于一个基因编辑主题的复审案件进行实证分析，归纳探索生物医药发明创造性审查中不同现有技术组合的显而易见性判断思路，以期为此类型案件的审查实践提供参考。
【理念阐述】
生物医药发明的创造性评判中，对于使用多篇现有技术的结合来判断发明是否显而易见的情形，一方面，需要考虑生物领域技术人员在最接近的现有技术的基础上能否意识到技术问题和技术缺陷的存在，是否能够产生改进最接近的现有技术以解决其问题和缺陷的动机和启示；另一方面，需要判断是否有动机将两篇或多篇现有技术结合从而得到发明的技术方案，即判断其他现有技术是否给出了将其公开的技术手段应用到最接近的现有技术以解决相应的技术问题并对其进行改进的教导。对此，应当考察在未得知发明技术方案的前提下，所属领域技术人员仅基于现有技术的教导是否有动机改进最接近的现有技术以获得发明的技术方案，而不是在知晓了发明的技术方案之后，再去考虑基于现有技术进行这种改进的可能性或可行性。
生物医药领域的发明通常具有技术复杂度较高、结果可预期性差、一般需要实验数据验证的特点，因此，合适地界定该领域技术人员的能力水平十分重要。例如，可以适当参考欧洲专利局部分具体案例中对该领域技术人员的能力水平进行探讨：作为创造性评判主体的生物领域技术人员通常具有保守的态度，既不会违背既有的偏见，也不会尝试进入不可预测的技术领域，更不会承担无法估量的风险，在缺乏成功预期的前提下往往不会主动轻易进行实验（参见《欧洲专利局专利审查指南》和《案例法》）。这种评判主体能力的界定强调生物医药领域发明创造性审查中尤其需要关注“would（会去做）”的分析思路，判断“是否有理由去做并且成功”，即要求存在合理的成功预期，确保那些看似可能、实则需要创造性突破才能完成的发明获得合理的专利保护。
【案例演绎】
某复审案件中利用 CRISPR/Cas基因编辑技术结合特定 sgRNA组合的技术手段，以解决“构建一种 FTO基因敲除的猪细胞系”的技术问题。
该案权利要求1保护一种 FTO基因敲除的猪细胞系的构建方法，限定了该方法包括采用 CRISPR技术破坏猪髋动脉内皮细胞（PIEC）FTO基因第三外显子，然后从猪敲除细胞系中筛选获得移码突变细胞，同时限定了用于靶向 FTO基因第三外显子的特定 gRNA组合。
驳回理由和前置审查意见中将对比文件2作为最接近的现有技术，结合对比文件1、3用于评述该权利要求不具有创造性。对比文件中关键信息对比如表1所示：
权利要求1与对比文件2的区别在于：（1）权利要求1为一种 FTO基因敲除的猪细胞系的构建方法，并从猪敲除细胞系中筛选获得移码突变细胞，对比文件2仅涉及猪部分组织、细胞中FTO的表达定位；（2）权利要求1以猪PIEC细胞构建细胞模型，而对比文件2不涉及该细胞；（3）权利要求1以CRISPR技术敲除猪 FTO基因，采用特定 gRNA组合靶向第3外显子，而对比文件2中以 FTO-siRNA处理Hela细胞。根据说明书的记载，本申请得到特异性靶向猪 FTO基因的两种 sgRNA组合，利用其介导了靶位置的长片段敲除，两种 gRNA组合分别得到移码突变、整码突变 PIEC细胞，且两种突变方式对 FTO基因下游基因的影响不同。从表1可见，对比文件1公开了用 CRISPR技术结合双sgRNA组合敲除 FTO基因，对比文件3公开了用 CRISPR技术敲除猪 PIEC细胞系的基因，如果将其与对比文件2拼凑在一起，似乎正好能得到本发明的技术方案。然而，在面对上述技术问题时，所属领域技术人员实际上有众多选择，如选择不同片段作为靶标、选择不同猪细胞作为研究对象、选择不同基因敲除手段等，对于这些选择缺乏合理的成功预期。基于对现有技术整体的了解，就结合启示而言，所属领域技术人员由于以下原因没有动机将对比文件1、3的内容用于对比文件2中以解决上述问题：
首先，就构建突变细胞系的构思而言，对比文件1以斑马鱼作为研究对象，未记载任何针对猪的研究倾向和内容，而猪与斑马鱼的物种差异大，以本领域的 NCBI网站比较二者的FTO序列可知，其氨基酸序列同源性不高，序列差异大，所属领域技术人员一般不会选择对比文件1的内容用于改进对比文件2以解决上述技术问题。即使考虑将二者结合，所属领域技术人员也仅会选择从胚胎构建动物模型，而不会选择构建特定突变细胞系。
其次，就作为研究对象的猪细胞而言，对比文件2中明确记载 FTO在猪不同组织、细胞中的表达情况存在差异，其中并未提及 PIEC细胞，所属领域技术人员通常会选择其中高表达FTO的细胞进行研究，而不会以 PIEC作为研究对象。对比文件3中虽然述及 PIEC细胞，但其研究的 GGTA1基因不同于 FTO基因，二者功能差异大，且二者基因敲除对 PIEC细胞的影响完全不同，因此所属领域技术人员也没有动机选择对比文件3中差异甚远的基因的研究内容用于改进对比文件2，从而也无法获得启示将二者结合以选择 PIEC细胞作为研究对象。
最后，就技术效果的可预期性而言，本申请以特定 sgRNA组合实现猪FTO基因长片段敲除，所得移码突变细胞中 METTL3基因表达量显著上调，而所得整码突变细胞中该基因未受明显影响。而基于对比文件内容可知，针对同一靶标设计的 sgRNA是否均能有效敲除目标基因需要试验确认，不同 sgRNA组合介导的基因敲除方式不同，并非任意 sgRNA组合均可实现长片段敲除，所属领域技术人员由此无法预期本申请中特定 sgRNA组合能有效敲除 FTO基因及其介导的具体敲除方式；同时，不同敲除方式所得细胞系的基因表达谱不同，如METTL3基因与内皮细胞增殖等功能相关，可见不同方式产生的细胞功能也可能存在差别。在对比文件1-3均未公开或启示 FTO基因的不同敲除方式对下游基因的具体影响的情况下，所属领域技术人员难以预期不同方式产生的细胞的基因表达情况，更无法确定移码突变能够使猪 PIEC细胞产生不同于整码突变的基因表达趋势。
本案最终以权利要求不具备创造性的驳回理由不成立为由，撤销了驳回决定。
【案件启示】
在本案审理思路的基础上推而广之，在面对生物医药领域的发明时，首先，需要充分考虑生物医药领域技术人员的能力范围，准确站位所属领域技术人员；其次，需要慎重分析不同研究对象、应用领域的异同，从而判断针对一种研究对象或应用领域的研究内容是否有转用到其他研究对象或应用领域上的动机。与此同时，生物医药发明通常基于研究对象和现有技术手段进行组合和改进，将同一技术手段用于不同研究对象中是否会产生类似的技术效果往往存在不确定性，在现有技术公开了与本申请类似的技术手段的基础上，还需要考虑将该技术手段应用于最接近的现有技术中之后能否达到目标效果，谨慎考虑最接近现有技术是否存在结合该技术手段的客观条件，以避免“事后之明”问题。
（作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部、国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心）